האם שימוש בתרופות פריון קשור בסיכון ארוך טווח לסרטן?

האם שימוש בתרופות פריון קשור בסיכון ארוך טווח לסרטן?

תוכן עניינים

טיפולי פריון קשורים בסיכונים מיידים מוכרים, כגון גירוי יתר שחלתי או עליה בשכיחות של הריונות מרובי עוברים. לעומת זאת, קיימת עדיין חוסר הסכמה ביחס למשמעותם של הסיכונים בטווח הארוך. הדאגה העיקרית היא סביב השפעות בריאותיות ארוכות הטווח אפשריות בקרב נשים שקיבלו מחזורי טיפול רבים עם תרופות הורמונאליות להשראת ביוץ. ברור שחלק ניכר מהחשש נובע מהעובדה שסרטן של מערכת הרבייה, ובמיוחד של השחלות ורירית הרחם מופיע בעיקר בנשים מבוגרות, בשנות הששים והשבעים שלהן, ולכן ברור שיש צורך במעקב של שנים רבות על מנת שנ

האם שימוש בתרופות פריון קשור בסיכון ארוך טווח לסרטן?

טיפולי פריון קשורים בסיכונים מיידים מוכרים, כגון גירוי יתר שחלתי או עליה בשכיחות של הריונות מרובי עוברים.  לעומת זאת, קיימת עדיין חוסר הסכמה ביחס למשמעותם של הסיכונים בטווח הארוך.  הדאגה העיקרית היא סביב השפעות בריאותיות ארוכות הטווח אפשריות בקרב נשים שקיבלו מחזורי טיפול רבים עם תרופות הורמונאליות להשראת ביוץ.  ברור שחלק ניכר מהחשש נובע מהעובדה שסרטן של מערכת הרבייה, ובמיוחד של השחלות ורירית הרחם מופיע בעיקר בנשים מבוגרות, בשנות הששים והשבעים שלהן, ולכן ברור שיש צורך במעקב של שנים רבות על מנת שנהיה בטוחים שאין חלילה עליה בסיכון לחלות במחלות אלו שמושפעות מחשיפה להורמונים נקביים.

השנה אנחנו חוגגים 50 שנה לפתיחתה של מרפאת ה"פרגונל" במרכז הרפואי שיבא, המרפאה הראשונה בעולם שהתחילה במתן תרופות שמכילותFSH  ו- LH , כמו אלו המשמשות עד ימינו לעורר ביוץ. ברור על כן שלאחר עשרות שנות שימוש יש בידינו כמות נרחבת של נתונים ממחקרים מקיפים ומהימנים ביחס לסיכון שבשימוש בתרופות פריון. גם ביחס לטיפולי הפריה חוץ גופית (IVF), הרי שבעקבות 35 שנה של טיפולי הפריה, ולאחר שבעולם נולדו כבר 5 מיליון ילדים בזכות טיפולים מופלאים אלה, ברור שלא ניתן יותר להתייחס לטיפולי הפריה כנדירים או ניסיוניים.

 למרות שכיום יש בידינו מספר גדול של מחקרים עם מעקב ארוך טווח המבוסס על מספר גדול יחסית של נשים, הרי שיש להכיר במגבלות שיטות המחקר.  מעקב אחר השפעות ארוכות טווח של תרופות הפריון קשה מאחר שכעבור שנים רבות לא תמיד יש בידי החוקרים נתונים מלאים ואמינים על כל הנשים.  כמו כן, ברור שאופן מתן תרופות הפריון שונה כיום במידה רבה מזה שניתן לנשים שנכללות כעת במחקר לאחר מעקב בין שנים רבות.  בנוסף, אי פריון בפני עצמו, למשל העדר ביוצים טבעיים, מהווה גורם לסיכון מוגבר לסרטן, בעוד שאישה שמעולם לא הרתה נמצאת בסיכון גבוה יותר בהשוואה לאישה שהרתה וילדה.

תרופות פריון וסרטן השחלות

גירוי יתר שחלתי, עם איקקלומין או זריקות להשראת ביוץ, חושף את השחלות לרמות גבוהות מאד של הורמונים ומוביל להתפתחות זקיקים מרובים.  הוצע על כן כי יתכן קשר בין טיפולי פריון שגורמים גירוי עז לביוצים בשחלות והסיכון לסרטן השחלות בעתיד. 

מספר רב של מחקרים מסוג מקרה-ביקורת ומחקרי עוקבה פרוספקטיבייים בדקו את הקשר האפשרי בין חשיפה לתרופות משרות ביוץ לבין התפתחות סרטן השחלה. רובם לא מצאו עלייה משמעותית בסיכון להתפתחות סרטן שחלה חודרני בעקבות טיפולים לאי-פריון. בישראל בדק האפדמיולוג המנוח פרופ' ברוך מודן את שיעורי הסרטן באחת העוקבות בעלות משך המעקב הארוך ביותר אחרי נשים לא פוריות. במחקר שהיווה מחקר המשך לבדיקה קודמת לא נמצאה בקרב נשים בישראל עלייה בסיכון להתפתחות סרטן שחלה חודרני בהשוואה לשיעורי הסרטן הצפויים באוכלוסייה הכללית. במטא-אנליזה שפורסמה לאחרונה והתבססה על מחקרים רבים בנושא, לא נמצאה עדות לסיכון עודף להתפתחות סרטן שחלה חודרני בהשוואה בין נשים שטופלו בתרופות להשראת ביוץ לבין אלה שלא טופלו, הן במחקרי עוקבה והן במחקרי מקרה ביקורת.

בעוד שלא נמצא עד כה תמיכה ברורה ביחס לקשר אפשרי בין חשיפה לתרופות משרות ביוץ וסרטן שחלה חודרני, הרי שהסיכון לסרטן שחלה בעל ממאירות גבולית נמצא גבוה באופן מובהק, הן במחקרי מקרה ביקורת והן במחקרי עוקבה. גידולי שחלה בעל יממאירות גבולית מייצגים מחלה בעלת מאפיינים שונים מסרטן שחלה חודרני. יתכן ועודף הסיכון לגידולי שחלה בעלי ממאירות גבולית קשור למהלך המחלה, שהינו אטי ובלתי אלים, כך שאצל נשים שמצויות במעקב תכוף, כמו נשים עם אי-פריון ממושך שמבצעות בדיקות אולטרה-סאונד חוזרות,  הסיכוי שיאובחן אצלן המחלה גבוה בהרבה בהשוואה לנשים שאינן נמצאות במעקב מסוג זה.

תרופות להשראת ביוץ והסיכון לסרטן שד

מספר מחקרים מצאו קשר בין נטילת איקקלומין וסיכון מוגבר לסרטן שד.  לא ברור כיצד איקקלומין מעלה את הסיכון לסרטן שד. איקקלומין חוסם קולטנים לאסטרוגן וכך מגרה את המוח להפריש הורמונים אחרים שמעוררים ביוץ.  על פי מנגנון פעולה זו ניתן היה לצפות שהתרופה תגן דווקא מפני סרטן שד. אך לאיקקלומין יש גם פעילות אסטרוגנית חלשה ויתכן ובתנאים מסוימים התרופה עלולה לעורר את תאי סרטן השד להתחלק ולהתרבות.  יתרה מזאת, לא מן הנמנע שההשפעה הישירה, נוגדת האסטרוגן, של האיקקלומין על השד מתבטלת לנוכח רמות האסטרדיול הגבוהות בתגובה לגירוי השחלתי. בעבר פורסמו גם מחקרים שדווקא שללו קשר בין נטילת איקקלומין וסרטן שד, כולל מחקר שנערך ע"י פרופ' מודן בקרב נשים בישראל.  קשה על כן להעריך כיום במדויק את הסיכון הכולל עבור אישה שנוטלת איקקלומין וסרטן שד בעתיד.  זאת עקב הסתירה בין תוצאות המחקרים השונים וההבדלים המשמעותיים באיכות הנתונים שנאספו ובשיטות המחקר.  חשוב גם להעריך את המשמעות של סיכון היתר שנמצא בחלק מהמחקרים.  לדוגמא, במחקר אחד העריכו שאם העלייה של כ- 40% בסיכון לסרטן שד, שהם מצאו אצל נשים שנטלו תרופות להשראת ביוץ לאחר מעקב של מעל 20 שנה, אכן קיים — הרי שניתן לפרש זאת כ- 4 מקרים נוספים של סרטן שד לכל 1,000 נשים שנחשפו לתרופה. 

מרבית המחקרים לא מצאו עד כה קשר בין סרטן שד לטיפול בזריקות להשראת ביוץ, כמו מנופיור, גונל F או פיוריגון.  אך יש לזכור שמספר הנשים שאותרו ומשך המעקב אחריהן היה עד כה נמוך יחסית.  שני ההורמונים שמשמשים להשראת ביוץ בזריקות, LH ו- FSH, אינם מוכרים כבעלי השפעה ישירה על רקמת השד, אך יתכן והם עלולים לתרום לעליה בסיכון עקב השפעה עקיפה של עליה ברמות האסטרוגן והפרוגסטרון.  

מספר מחקרי מקרה-ביקורת בדקו את גורמי הסיכון הפוטנציאליים להתפתחות סרטן השד וכולם למעט מחקר אחד לא מצאו קשר בין חשיפה לתרופות לאי-פריון והתפתחות סרטן זה. 

ביחס לטיפולי הפריה חוץ-גופית, היכן שנהוג להשתמש במינונים גבוהים יותר של תרופות פריון, הרי שעוקבות גדולות של נשים אוסטרליות, ישראליות ודניות שעברו טיפולים מסוג זה, לא הראו במרבית המקרים עלייה בסיכון להתפתחות סרטן שד. במטא-אנליזה שפורסמה ב- 2010 וכללה את מרבית מחקרי מקרה-ביקורת ועוקבה לא נמצא שהסיכון לסרטן השד קשור באופן מובהק לחשיפה לתרופות פריון.  במחקר גדול שנערך בישראל בקרב 5,026 נשים שטופלו בהפריה חוץ כגופית, בשנים 1981-1992, לא נמצא קשר עם סרטן שחלות, וכך גם במחקר נוסף בקרב 1,082 מטופלות ישראליות.  נראה על כן שטיפולי הפריה לא קשורים בקשר ברור לסיכון מוגבר לסרטן שד, אך נדרש מעקב ממושך ומקיף יותר על מנת לשלול לחלוטין קשר אפשרי.

תרופות פריון וסרטן רירית הרחם

נשים הסובלות מאי-פריון מצויות בסיכון משמעותי להתפתחות סרטן רירית הרחם בהשוואה לשיעורי סרטן רירית הרחם באוכלוסייה הכללית, נמצא כי הסיכון בקרב נשים לא פוריות, ובמיוחד בנשים עם רמות אסטרוגן תקינות ורמות פרוגסטרון נמוכות, גבוה פי תשע ויותר. חוקרים סבורים שהעלייה ברמות האסטרוגנים בעקבות טיפולי הפריון עלולה להעלות את הסיכון לסרטן רירית הרחם.  אך עד כה רוב המחקרים לא כללו מספיק נשים שעברו טיפולי פריון על מנת להוכיח קשר ברור בין תרופות פריון וסיכון לסרטן רירית הרחם.

רוב מחקרי העוקבה שפורסמו עד כה לא מצאו קשר בין החשיפה לתרופות משרות ביוץ והתפתחות סרטן רירית הרחם. מחקרי עוקבה שנערכו בקרב בנשים ישראליות הסובלות

מאי-פריון מצאו עלייה בסיכון להתפתחות סרטן רירית הרחם, במיוחד בקבוצת הנשים שבהן נמדדו רמות אסטרוגן תקינות ורמות פרוגסטרון נמוכות, אך באופן בלתי תלוי לחשיפה לתרופות משרות ביוץ.

סיכום

עד כה טרם הוכח שטיפול תרופתי להשראת ביוץ מהווה גורם סיכון עצמאי וברור לסרטן שחלות, מאחר ומחלה זו נדירה יחסית, ומופיעה בד"כ בשלב מאוחר בחיים, שנים רבות לאחר השלמת טיפולי הפריון והולדת הילדים.  סיכום עדכני של כל המחקרים שנערכו עד כה מעודד, ומורה שאין קשר סיבתי חזק בין טיפולי השראת ביוץ לבין סרטן שחלות חודרני.  העלייה בסיכון להתפתחות גידולי שחלה בעלי ממאירות גבולית יכולה לנבוע מהמאפיינים הייחודיים של גידולים אלה או מהטיית מעקב.

מחקרים רבים ניסו לבדוק את הקשר בין תרופות להשראת ביוץ וסרטן שד. תוצאות המחקר סותרות ולא הוכח קשר חד משמעי בין זריקות להשראת ביוץ וסרטן השד. הקשר שנמצא, בחלק מהמחקרים, בין נטילת איקקלומין וסרטן שד כעבור שנים רבות, מורה כי יש צורך בשיקול דעת זהיר בעת מתן איקקלומין.  עד שיתקבלו תוצאות נוספות ממחקרים שיכללו מעקב ארוך טווח אחר נשים שטופלו עם איקקלומין, יש להקפיד על מתן התרופה רק על פי הסיבות הרפואיות המקובלות, תחת ניטור ומעקב מסודרים ותוך הגבלת מספר הטיפולים. 

הסיכון לסרטן רירית הרחם נמצא מוגבר בנשים הסובלות מאי-פריון, בייחוד נשים עם ביוצים לא תכופים. המחקר ביחס לקשר בין תרופות להשראת ביוץ וסרטן רירית הרחם אינו מספק ולא קיים מידע המורה על קשר חד משמעי.

נשים צריכות לדון עם הרופא המטפל ביחס לסכנות הכרוכות בטיפולים הכוללים תרופות להשראת ביוץ.  יש גם לידע אותן ביחס לקשר בין אי-פריון והתפתחות ממאירויות אלה. עליהן לשקול את שיעור הסיכון הנובע מהקשר הלא ברור עם סרטן שחלות, שד ורירית הרחם אל מול התועלות הברורות של תרופות להשראת ביוץ.  עבור מרבית הנשים שסובלות תקופה משמעותית מאי פריון התועלת בשימוש בתרופות להשראת ביוץ ברור ומוכח.

קריאה מומלצת: ד"ר ליאת לרנר-גבע. טיפולי פריון וממאירות בשחלה, בשד וברירית

הרחם – האם קיים קשר? במה, ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיה, האגודה למלחמה בסרטן, גיליון מס' 19, 2012.

פרופ' דניאל זיידמן
פרופ' דניאל זיידמן

רופא בכיר ביחידה להפריה חוץ-גופית במרכז הרפואי אסותא , תל אביב

פרופסור חבר בפקולטה לרפואה באוניברסיטת תל אביב. חבר בצוות הניהול של היחידה להפריה חוץ-גופית.

אהבתם? שתפו את המאמר >>
Facebook
Twitter
Email
מאמרים נוספים שעשויים לעניין אותך:
רוצים להתייעץ עם פרופ׳ זיידמן?
השאירו פרטים, ונחזור בהקדם: